氣流流型研究也叫氣流可視化研究或者煙霧研究（smoke studies）,是為了確認(rèn)無菌工藝處理設(shè)施設(shè)備中的氣流是否為單向氣流模式。國內(nèi)外的監(jiān)管機(jī)構(gòu)在對無菌制劑生產(chǎn)場地進(jìn)行檢查時，氣流流型測試（煙霧研究）是必看的內(nèi)容，F(xiàn)DA也因此開出過很多關(guān)于煙霧研究缺陷的警告信，也是目前國內(nèi)眾多制藥企業(yè)必做的一項(xiàng)測試。
一、法規(guī)指南要求
中國GMP附錄1-無菌藥品
第三十二條：在任何運(yùn)行狀態(tài)下，潔凈區(qū)通過適當(dāng)?shù)乃惋L(fēng)應(yīng)當(dāng)能夠確保對周圍低級別區(qū)域的正壓，維持良好的氣流方向，保證有效的凈化能力。
應(yīng)當(dāng)特別保護(hù)已清潔的與產(chǎn)品直接接觸的包裝材料和器具及產(chǎn)品直接暴露的操作區(qū)域。
當(dāng)使用或生產(chǎn)某些致病性、劇毒、放射性或活病毒、活細(xì)菌的物料與產(chǎn)品時，空氣凈化系統(tǒng)的送風(fēng)和壓差應(yīng)當(dāng)適當(dāng)調(diào)整，防止有害物質(zhì)外溢。必要時，生產(chǎn)操作的設(shè)備及該區(qū)域的排風(fēng)應(yīng)當(dāng)作去污染處理（如排風(fēng)口安裝過濾器）。
第三十三條：應(yīng)當(dāng)能夠證明所用氣流方式不會導(dǎo)致污染風(fēng)險并有記錄（如煙霧試驗(yàn)的錄像）。
EU GMP附錄1-無菌藥品
4.4 無菌藥品生產(chǎn)所用潔凈間有4個級別：
A級區(qū): 高風(fēng)險操作或無菌連接用的采用首風(fēng)保護(hù)的關(guān)鍵區(qū)域（例如，無菌工藝線、灌裝區(qū)、膠塞容器、敞開的安瓶和西林瓶）。一般來說，這種條件采用的是局部氣流保護(hù)，例如單向流、工作站、RABS或隔離器。整個A級區(qū)的單向流的保持情況要有證據(jù)證明并經(jīng)過確認(rèn)。應(yīng)通過設(shè)施、設(shè)備、工藝和程序設(shè)計盡可能減少操作工對A級區(qū)的直接干預(yù)(例如，無屏障和手套技術(shù)保護(hù)下)。
B級區(qū)：用于無菌制備和灌裝，它是A級區(qū)(不是隔離器時)的背景環(huán)境。如果使用了傳送孔傳送已灌裝、已密封的產(chǎn)品至相鄰低級別潔凈間，則應(yīng)進(jìn)行氣流可視化研究證明低級別潔凈間的空氣不會侵入B級區(qū)。應(yīng)對壓差進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測。如果使用了隔離器技術(shù)，則可考慮使用低于B級的潔凈間。
擴(kuò)展解讀：新版附錄，明確增加了氣流流型的研究范圍
B/C: 灌裝機(jī)(凍干機(jī)) – 蓋機(jī) 的傳送孔;
B/C: 隧道烘箱-灌裝機(jī) 的傳送孔；
B/C: 為實(shí)現(xiàn)部分液體物料跨級別傳輸，在墻體上預(yù)留的可拆卸穿墻管。
4.15 潔凈室和潔凈區(qū)域內(nèi)的氣流模式應(yīng)可視化，證明氣流沒有從較低等級區(qū)域進(jìn)入到較高等級區(qū)域，并且空氣不會從不太潔凈的區(qū)域（例如地板）或經(jīng)過可能轉(zhuǎn)移污染的操作員或設(shè)備移動到較高級別的區(qū)域。如果需要單向流，應(yīng)進(jìn)行可視化研究以確定合規(guī)性。
當(dāng)已灌封的產(chǎn)品通過一個小的出口轉(zhuǎn)移到較低等級的相鄰潔凈室時，氣流可視化研究應(yīng)證明空氣不會從較低等級的潔凈室進(jìn)入B級潔凈室。當(dāng)空氣流動顯示出對潔凈區(qū)或關(guān)鍵區(qū)域的污染風(fēng)險時，應(yīng)采取糾正措施，例如改進(jìn)設(shè)計。
靜態(tài)和動態(tài)（例如模擬操作員干預(yù)）都應(yīng)進(jìn)行氣流模式研究。應(yīng)保留氣流模式的視頻記錄。在確定設(shè)施的環(huán)境監(jiān)測計劃時，應(yīng)考慮空氣可視化研究的結(jié)果。
4.20 隔離器或者RABS的背景環(huán)境應(yīng)該確保污染轉(zhuǎn)移的風(fēng)險最低。
隔離器：
應(yīng)該在開放式隔離器的接口處進(jìn)行氣流模式研究，以證明沒有空氣侵入。
RABS:
用于無菌工藝的RABS的背景環(huán)境應(yīng)至少對應(yīng)于B級，并且應(yīng)進(jìn)行氣流模式研究以證明干預(yù)期間沒有空氣進(jìn)入，包括開門（如果適用）。
4.25 潔凈室和潔凈空氣設(shè)備確認(rèn)是評估分級潔凈室或潔凈空氣設(shè)備與其預(yù)期用途的合規(guī)水平的整體過程。作為EU GMP附錄15的確認(rèn)要求的一部分，潔凈室和清潔空氣設(shè)備的確認(rèn)應(yīng)包括（如果與裝置的設(shè)計/操作相關(guān)）：氣流方向測試和可視化研究。
4.30 單向氣流系統(tǒng)供應(yīng)的風(fēng)速應(yīng)在確認(rèn)方案中明確說明，包括風(fēng)速測量的位置。應(yīng)設(shè)計、測量和保持合適的風(fēng)速，以確保適當(dāng)?shù)膯蜗蚩諝饬鲃訛楣ぷ魑恢玫漠a(chǎn)品和暴露組件提供保護(hù)（例如發(fā)生高風(fēng)險操作的地方以及產(chǎn)品和/或組件暴露的地方）
單向氣流系統(tǒng)應(yīng)在工作位置提供0.36-0.54m/s（指導(dǎo)值）范圍內(nèi)的均勻風(fēng)速，除非CCS另有科學(xué)證明。氣流可視化研究應(yīng)與風(fēng)速測量相關(guān)。
4.31 應(yīng)確定潔凈室的微生物污染水平，作為潔凈室確認(rèn)的一部分。采樣點(diǎn)的數(shù)量應(yīng)基于有文件記錄的風(fēng)險評估、房間分級結(jié)果、氣流可視化研究以及對該區(qū)域要進(jìn)行的工藝和操作的知識。
7.18 對生產(chǎn)工藝不重要的清潔區(qū)域的活動應(yīng)保持在最低限度，尤其是在進(jìn)行無菌操作時。人員的移動應(yīng)緩慢、受控且有條不紊，以避免由于過度劇烈的活動而導(dǎo)致顆粒和微生物的過度脫落。
進(jìn)行無菌操作的操作人員應(yīng)始終堅(jiān)持無菌技術(shù)，以防止氣流變化可能將質(zhì)量較低的空氣引入關(guān)鍵區(qū)域。應(yīng)限制靠近臨界區(qū)的運(yùn)動，并應(yīng)避免阻礙單向（首過空氣）氣流的路徑。應(yīng)考慮將氣流可視化研究的回顧作為培訓(xùn)計劃的一部分。
8.112 環(huán)境控制和監(jiān)測程序應(yīng)考慮BFS工藝產(chǎn)生的運(yùn)動部件和復(fù)雜的氣流路徑以及工藝的高熱量輸出的影響，（例如通過使用氣流可視化研究和/或其他等效研究）。環(huán)境監(jiān)測計劃還應(yīng)考慮空氣過濾器配置、空氣過濾器完整性、冷卻系統(tǒng)完整性、設(shè)備設(shè)計和確認(rèn)等因素。
8.126 凍干機(jī)裝載（和卸載，凍干后物料仍未密封并暴露的情況）的設(shè)計要點(diǎn)，包括但不限于：轉(zhuǎn)移裝置和裝載區(qū)的通風(fēng)不應(yīng)對氣流模式造成不良影響。
9.22 當(dāng)進(jìn)行無菌操作時，應(yīng)采用多種方法經(jīng)常進(jìn)行微生物監(jiān)測，例如沉降碟、定量空氣采樣、手套、潔凈服和表面采樣（例如棉簽擦拭和接觸碟）。應(yīng)在CCS中論證所使用的采樣方法的合理性，應(yīng)證明不會對A級和B級的氣流模式造成不利影響。在操作結(jié)束時應(yīng)監(jiān)測潔凈室和設(shè)備表面。
FDA無菌工藝指南對煙霧測試要求
第三章FDA無菌工藝指南對煙霧測試要求
Class100 (ISO 5) 關(guān)鍵區(qū)域
適當(dāng)?shù)臐崈魠^(qū)設(shè)計和控制可防止關(guān)鍵區(qū)域出現(xiàn)湍流和滯留空氣。一旦建立了相關(guān)參數(shù)，至關(guān)重要的是評估氣流模式是否是湍流或渦流，這些湍流或渦流可以成為空氣污染物的來源和滯留原因（例如來自相鄰的較低分類區(qū)域）。
應(yīng)在關(guān)鍵區(qū)域進(jìn)行原位氣流流型分析，以證明動態(tài)條件下的單向氣流和吹掃產(chǎn)品的清潔作用。研究應(yīng)有詳細(xì)的書面結(jié)論，并包括對無菌操作（例如干預(yù)）和設(shè)備設(shè)計影響的評估。
已發(fā)現(xiàn)錄像帶或其他研究記錄機(jī)制在最初評估氣流以及促進(jìn)評估后續(xù)設(shè)備配置變更方面是有用的輔助手段。重要的是要注意，即使是成功確認(rèn)的系統(tǒng)也可能因操作、維護(hù)或人員操作不當(dāng)而受到損害。
僅對HEPA實(shí)施泄漏測試不足以監(jiān)測過濾器性能。對過濾器屬性進(jìn)行定期監(jiān)測很重要，例如監(jiān)測通過過濾器（以及相對于相鄰過濾器）的風(fēng)速均勻性。風(fēng)速的變化會引起湍流，從而增加污染的可能性。
單向流風(fēng)速應(yīng)在距過濾器面6英寸處（15cm左右）并在關(guān)鍵區(qū)域的HEPA過濾器工作表面附近的具體規(guī)定距離處測量。以適當(dāng)?shù)臅r間間隔進(jìn)行風(fēng)速監(jiān)測可以提供有關(guān)進(jìn)行無菌工藝的關(guān)鍵區(qū)域的有用數(shù)據(jù)。
測量應(yīng)當(dāng)結(jié)合現(xiàn)場氣流模式分析研究進(jìn)修所建立的速度范圍進(jìn)行。當(dāng)檢測到穿過過濾器區(qū)域的風(fēng)速不均勻或氣流模式可能受到不利影響時，應(yīng)更換HEPA過濾器。
吹灌封技術(shù)：BFS設(shè)備設(shè)計通常要求使用專門措施，降低可能污染暴露產(chǎn)品的顆粒水平。與使用BFS裝置的非制藥應(yīng)用不同，空氣質(zhì)量（即顆粒）控制對無菌藥品生產(chǎn)很重要。應(yīng)當(dāng)控制塑料拉伸、切割及封口工藝中產(chǎn)生的顆粒。小心控制的氣流通過將內(nèi)部產(chǎn)生的顆粒排出并防止周轉(zhuǎn)環(huán)境顆粒的侵入，保護(hù)產(chǎn)品。此外，將分裝區(qū)與周圍環(huán)境隔離的設(shè)備設(shè)計提供了更多的產(chǎn)品保護(hù)。在防止污染時，屏障、壓力真空、微環(huán)境和合適方向的高速氣流能夠有效預(yù)防污染。在評估整個關(guān)鍵區(qū)域是否已達(dá)到合適的動態(tài)顆粒控制時，煙霧追蹤氣流研究和多位點(diǎn)顆粒數(shù)據(jù)能夠提供有用信息。
二、氣流流型測試“First Air”
通過氣流流型測試提供書面及影像文件證明，灌裝線的高風(fēng)險操作區(qū)設(shè)置的層流系統(tǒng)，能夠均勻的送風(fēng)，其氣流流型為垂直單向流，同時也通過氣流流型測試來檢查干預(yù)操作的合理性。EU GMP 中提到一個詞“First Air”?Refers to filtered air that has not been interrupted prior to contacting exposed product and product contact surfaces with the potential to add contamination to the air prior to reaching the critical zone.
初始?xì)饬鳎褐冈诮佑|暴露的產(chǎn)品和產(chǎn)品接觸表面之前沒有被阻礙從而在到達(dá)關(guān)鍵區(qū)之前不太可能被污染的經(jīng)過過濾的氣流。通過氣流研究可以發(fā)現(xiàn)不可接受的氣流形式，人員的干預(yù)操作，物品等對First Air的影響。國內(nèi)外的監(jiān)管機(jī)構(gòu)在對小容量無菌制劑生產(chǎn)場地進(jìn)行檢查時，氣流流型測試（煙霧研究）是必看的內(nèi)容，F(xiàn)DA也因此開出過很多的警告信，關(guān)于煙霧研究的缺陷分析。
氣流可視化研究（即煙霧研究）用于確認(rèn)無菌設(shè)施內(nèi)的單向氣流模式，氣流可視化研究包括靜態(tài)研究和動態(tài)研究。靜態(tài)研究為了證明ISO 5（A級）區(qū)域內(nèi)的氣流是單向的，動態(tài)研究是為了證明ISO 5（A級）區(qū)域內(nèi)的氣流是單向的，確認(rèn)設(shè)施和設(shè)備的設(shè)計、設(shè)備操作和人員的無菌操作（干預(yù)操作）不會破壞“初始?xì)饬鳌薄Ｈ绻P(guān)鍵區(qū)域的單向流的氣流不足（由于設(shè)計問題造成的湍流和干預(yù)期間造成初始?xì)饬鞅唤財啵┛赡軙?dǎo)致關(guān)鍵區(qū)域內(nèi)暴露的產(chǎn)品和組件受到污染，從而對產(chǎn)品的無菌性造成風(fēng)險。
成功的煙霧研究報告包括對煙霧研究的全面分析，證明在靜態(tài)和動態(tài)條件下達(dá)到了可接受標(biāo)準(zhǔn)的氣流。如果煙霧研究發(fā)現(xiàn)不可接受的氣流形式（例如，設(shè)備操作和/或人員干預(yù)導(dǎo)致的初始?xì)饬鞅恢袛啵┗蛲牧鲬?yīng)進(jìn)行調(diào)查，確定根本原因并采取相應(yīng)措施（例如，灌裝線或設(shè)備維修、人員行為/無菌技術(shù)的改變、空氣速度的調(diào)整）。還應(yīng)定期（比如每兩年一次）進(jìn)行煙霧研究，從而證明一直處于驗(yàn)證范圍內(nèi)。
盡管cGMP等相關(guān)法規(guī)中并未具體提及煙霧測試或氣流可視化研究，但是在官方的檢查中因?yàn)闊熿F測試的缺乏或不充分而給出了警告。
三、煙霧試驗(yàn)相關(guān)的缺陷
目前，關(guān)于煙霧試驗(yàn)方面的問題主要有以下幾個方面：
1.?????未進(jìn)行煙霧試驗(yàn)或煙霧試驗(yàn)項(xiàng)目不全
l??FDA調(diào)查人員審查了RABS灌裝和XX裝載區(qū)煙霧試驗(yàn)并記錄下了缺陷。這些ISO5級區(qū)所執(zhí)行的煙霧試驗(yàn)缺乏對動態(tài)條件下的足夠評估，包括裝配和常規(guī)無菌操作。例如，企業(yè)并未解決像移除卡住膠塞這類關(guān)鍵的干預(yù)，因此無法評估此類干預(yù)對單向流的影響。（20180126 韓國 Celltrion Inc.）
l??FDA檢查中發(fā)現(xiàn)，企業(yè)缺乏煙霧研究來評估XX膏劑無菌生產(chǎn)線是否存在單向流。企業(yè)的回復(fù)聲稱完成了動態(tài)氣流研究，并且提供了3份簡短的煙霧研究視頻。雖然企業(yè)聲稱這些研究是在“動態(tài)”條件下進(jìn)行的，但我們注意到其仍然缺乏對操作條件和無菌干擾（例如重新裝載管子和蓋子，灌裝XX）的評估。此外，觀察無菌加工區(qū)的視窗被遮擋了，并且煙霧支管停留時間不夠。（20170831 韓國?FirsonCo.,Ltd.）
l??企業(yè)沒有進(jìn)行“靜態(tài)”和“動態(tài)”條件下煙霧試驗(yàn)，以評估限制進(jìn)出隔離系統(tǒng)（RABS）開啟時的氣流特征。企業(yè)在沒有研究證明生產(chǎn)過程中暴露的無菌制劑是在層流的保護(hù)下。?(20170202??日本 Sato Pharmaceutical Co., Ltd.)
2.?????煙霧試驗(yàn)中出現(xiàn)紊流、亂流
l??在檢查中，F(xiàn)DA檢查員注意到，2015年9月在企業(yè)生產(chǎn)銷往美國市場的XX和XX的XX操作間的無菌工藝生產(chǎn)線上進(jìn)行的煙霧試驗(yàn)（氣流可視化試驗(yàn)）出現(xiàn)紊流。這會使產(chǎn)品受到嚴(yán)重污染。企業(yè)未在蓋子與容器交接部位設(shè)計單向流。此外，動態(tài)煙霧試驗(yàn)視頻顯示，當(dāng)操作工手動XX無菌容器密封組件到位于灌裝和封口區(qū)外的XX桶時，出現(xiàn)了紊流。為了克服目前設(shè)備和工藝設(shè)計的局限性，操作工在放置無菌容器密封組件時直接越過XX桶。這些手工操作的人體工程學(xué)對無菌工藝操作造成了嚴(yán)重危害。(20170706 意大利 Tubilux Pharma Spa)
l??在煙霧試驗(yàn)報告的審查期間，F(xiàn)DA調(diào)查員在大約09：53和10：39分鐘時ISO 5區(qū)的XX瓶灌裝和壓蓋生產(chǎn)線發(fā)現(xiàn)亂流。(20170310??印度?USV Limited???)
l??在層流罩（LAF）ISO-5區(qū)域內(nèi)的某設(shè)備無菌連接的氣流分析（發(fā)煙試驗(yàn)）中，我們調(diào)查人員發(fā)現(xiàn)氣流擾動和湍流。在動態(tài)環(huán)境下，空氣不能充分掃過并從無菌連接處排出，因此在此條件下加工的所有藥品的無菌性無法保證。另外，我們審核發(fā)煙試驗(yàn)時，發(fā)現(xiàn)在某設(shè)備的無菌連接中有多個無菌技術(shù)問題。你們的設(shè)備設(shè)計和無菌處理操作人員資質(zhì)貌似與不能保證垂直氣流有關(guān)。無菌加工設(shè)備應(yīng)提供適當(dāng)?shù)娜梭w工程學(xué)保證，使得操作人員可以重復(fù)實(shí)施無菌操作。（20161223??印度 Wockhardt, Ltd.??）
l??無菌分裝線ISO 5級無菌分裝區(qū)域沒有單向流。分裝區(qū)域的氣流在有操作人員進(jìn)入分裝區(qū)域進(jìn)行干擾時無法保護(hù)無菌注射產(chǎn)品。煙霧測試證明了分裝線設(shè)計允許在瓶口上方和下方湍流。XX關(guān)閉嚴(yán)重影響氣流。該湍流空氣在分裝區(qū)域造成巨大的污染危險。（20161208??美國 Antibioticos Do Brasil Ltda??）
l??顯著的氣流湍流，包括(b)(4)方向的氣流移動，層流(LAF)單元內(nèi)的氣流移動，在層流(LAF)單元內(nèi)為了(b)(4)過程而設(shè)計了無菌(b)(4)和管道連接。此外，研究還缺乏對此關(guān)鍵干預(yù)的動態(tài)模擬。（20151217??印度 Sun Pharmaceutical Industries Ltd.??）
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