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潔凈區環境監測作為污染控制策略（CCS）的重要組成部分。評估和定義粒子、微生物監測所需的合適取樣點、取樣類型、取樣量和取樣頻率，這些要素用于執行潔凈環境系統性能確認（EMPQ）。

一、法規依據

?GB/T16294-2010 醫藥工業潔凈室（區）沉降菌的測試方法

?GB/T16293-2010 醫藥工業潔凈室（區）浮游菌的測試方法

?GB/T16292-2010 醫藥工業潔凈室（區）懸浮粒子的測試方法

?GB50591-2010 潔凈室施工及驗收規范

?GB50457-2019 醫藥工業潔凈廠房設計規范

?GB50243-2002通風與空調施工質量驗收規范

?GB50073-2013 潔凈廠房設計規范

?ISO 14644-1 空氣潔凈度的顆粒濃度分類

?ISO 14644-3潔凈室和相關控制環境

?ISO 14644-4潔凈室和相關控制環境

?ISO 14644-5潔凈室和相關控制環境

?PDA TR13 環境監測

?PIC/SPE 009-14?GMP?– 附錄1 無菌藥品

?歐盟藥品法規GMP?– 附錄1 無菌藥品

?《藥品生產質量管理規范（2010年修訂》及附錄

?現行版中國藥典

?現行版美國藥典

二、基于風險的環境監測程序要考慮的一般要點

1、靜態環境監測點位

可按照ISO 14644-1的數量規則進行均勻布點，亦可根據風險評估及氣流流型數據增減點位。動態環境監測點位則需要通過風險評估輸出，風險評估又基于工藝流、人物流的關鍵復雜性、暴露情況、所涉及的操作與距離、常規監測數據（若有）、確認期間獲得的數據以及環境中分離的典型微生物菌群知識。

在執行評估之前需定義幾個要素：范圍、風險因素、風險管理工具及風險因素評級標準。評估流程一般為定義關鍵、非關鍵區，識別范圍內風險因素，評估風險因素等級，根據風險等級策略布點定頻率，執行監測進行風險控制，得到數據獲得風險降低及接受。

微生物和微粒污染最有可能對產品質量產生不利影響并因此具有最高風險區域或位置，應包括：

l靠近暴露產品或接觸產品表面和關鍵的區域（如，填充針、塞碗）

l與干預相關的活動

l最難以進入或難以清潔和消毒的區域

l潔凈室操作員活動頻繁和/或復雜的位置（如，觸摸面板、攝子、門把手）

l人員多、人員量大的區域（如，更衣室入口）

l高物流區域

l在生產過程中，什么地點最容易長菌

l哪些地方是清潔、消毒或滅菌時最難覆蓋接觸或最難奏效的部位

通過凍干灌裝線舉例來說明：

根據灌裝操作過程，每條灌裝線至少應設置3個監控點：進口轉盤處、灌裝點、封蓋區半膠塞，轉盤處，放置空瓶，經常有人員的活動，容易發生污染事件，灌裝區是生產的關鍵點，粒子污染事件將直接影響到產品的質量，封蓋區半膠塞也是生產的關鍵點；凍干機前設置監測點，冷凍干燥機前，瓶口沒有完全密封住，需要保證冷凍干燥機的送料區附近的空氣質量；灌裝線背景區設置監測點，該采樣點可以作為B級背景區的參考點，同時當有污染物進入的時候，能夠及時發現，有一個預警的作用。

2、潔凈室內均勻的幾何圖形或網格輪廓，以覆蓋整個區域

3、由于某些限制或替代/最壞情況的范圍而不會成為取樣點的評估和理由

4、確認期間獲得的歷史數據和/或數據

5、厭氧生物

l在普通的好氧潔凈室環境中不太可能得到嚴格的厭氧菌株。可以通過風險評估對厭氧生物的進行定期和/或調查監測。它主要用于檢測厭氧菌，例如在標準需氧條件下無法檢測到痤瘡角質桿菌。

l厭氧菌檢測的頻率可以與常規的監測程序不同。

l盡管厭氧菌是皮膚微生物菌群的重要組成部分，但是有氧環境監測被認為足以檢測到潔凈室人員穿衣不當和無菌技術不佳。仍應考慮對涉及嚴格厭氧菌的無菌測試失敗進行厭氧環境監測。

6、氣流可視化研究，即煙霧研究，特別關注氣流的死角部位，可作為區域最差點。

三、取樣量

1、對于粒子監測的單次取樣量，有以下示例講解：

粒子單次取樣量計算公式說明：

式中VS代表取樣點單次取樣最低量，用L表示；

Cn,m代表相關等級規定的最大被考慮粒徑的等級限值；

20代表當粒子濃度處于該等級限值時，可被檢測到的粒子數。

示例：

采用中國GMP (2010年修訂) 潔凈區B級粒子靜態監測標準，該級別靜態下考慮到的粒徑為5.0μm，標準為29/立方米，計算VS為(20/29)x1000≈689.7L。故潔凈區B級靜態下粒子單次取樣量應不低于689.7L。但日常監測時考慮到采樣設備的流量速率和內控標準的嚴格，會直接測試到700L或1000L。

因此，建議日常粒子監測單次取樣量：

A級，動靜態均為1000L；

B級靜態1000L、動態100L；

C、D級動態靜態均為100L。

對于粒子監測的采樣次數，房間總采樣次數應不低于5次，單點采樣次數可以多于1次。企業應根據風險評估或常規數據分析后確定微生物靜態監測標準，初期考慮設定和動態標準一致，或設定為動態標準的一半。

培養結束后肉眼直接計數，標記或在菌落計數器上點計，然后用5～10倍放大鏡檢查，有否遺漏。沉降菌：如果監測時間少于4小時，則以4小時沉降標準判定，無需另外折算。浮游菌采樣器放置一般在離地0.8m～1.5m的工作高度取樣，或直接放置在操作臺面，并離開送風面至少30cm。表面微生物：接觸時間為5~10秒，不能轉動或移動，取樣后在平皿上做好相應標識，采用三步法（第一步：干擦拭去除可見瓊脂；第二步：噴消毒劑濕擦；第三步：干擦去除殘留消毒劑），以除去殘留瓊脂。

四、潔凈區環境風險評估方法與原則

（一）取樣點的設置原則：

（二）評估方式：

在風險評估過程中，充分考慮潔凈級別、產品與物料是否直接接觸，人員活動頻率、直接接觸藥品的設備表面等因素。根據影響環境檢測因素來確定風險等級，并進行風險的控制。

（三）風險分析過程：

1. 風險分析的工具選用FMEA（失效模式和效果分析）。

2. 首先對潔凈區內的每一個功能間的每一項活動進行逐步分析，評估出每一項活動的發生頻率，發散微生物和粒子的難易程度并等級評分。（國外已經利用瞬時微生物監測設備IMD-A，可對潔凈區內的微粒數量和細菌數量進行實時監測，將粒子數量和微生物數量的檢測結果在1秒內檢測完成，同時可對人員操作所產生的粒子數進行實時測定與分析。）

3. 對其活動的發生頻率進行評定評分。

4. 風險評估：根據公式，風險等級RPN=散發微生物和微粒的難易程度*發生率計算出各項活動的風險等級。

（四）風險控制：

根據風險評估的結果、潔凈等級、潔凈區面積、換氣次數、產品暴露時間、人員操作活動范圍，確定取樣點的位置并進行監控。

（五）潔凈區內可能高風險點匯總如下：

五、風險評估解析

1、確定監測頻率

合理的環境監測項目應當平衡高效利用資源和監測頻率這二者的關系，只有這樣才有意義。在歐洲，關于監測頻率方面的指導資源非常有限，USP規定的監測頻率不一定適用于所有的設備。可以從ISO標準獲取一定的指導:主要是ISO14644 and ISO 14698.然而，這些標準不一定符合法律指導性文件，因為它們適用于多個行業的受控環境，不僅僅是標準更高的藥品行業。

在確定環境控制程序時，不同控制區域的監測頻率可以基于每個功能區的“關鍵因子”來確定。

2、關鍵因子

監測頻率所基于的臨界機制目的在于監控關鍵工序步驟。因此，同相對封閉的初階段生產工序而最終制劑工序所接受的監控更多。

使用關鍵因子是一種基于各個關鍵區域風險分析以確定監測頻率的方法。風險評估涉及到任何風險對產品的潛在影響。如，室溫下開放式操作區域，長期暴露時間，存在水，這些將構成高風險并影響更高的風險級別。相反地，密閉工藝的區域，溫度較低的區域形成更低的風險及相關風險級別。

從1到6，”1″為最關鍵的，而“6”為最不關鍵的，無菌灌裝操作為1分;最終制劑工序為2分，開放式操作工藝為3分等等。每位使用者都必須在特定區域使用該打分表并使用支持性理由來定義。基于評分表的監測頻率的舉例見圖表1，其應用舉例見圖表2.

圖表1 ?監測頻率關鍵因子 關鍵因子 監測頻率 1 每日或每批 2 每周 3 每兩周 4 每月 5 每三個月或每個季度 6 每六個月

每個控制區域都將針對設定參數進行評估并使用使用一系列指導性問題來確定監測頻率。確定標準要考慮兩個主要區域:更多監測點的區域和更高監測頻率的區域。這些要素的例子如下:

給予更多監測點的區域包括

“較臟”活動在潔凈活動鄰近的室內進行，即使是后期工序是潔凈活動。

人員流動較多的區域(假設人是最主要的微生物污染源)。可能包括走廊和更衣室。

轉移通道。

接受物料進入的區域。

物料準備活動和放置活動持續時間(如:一個30分鐘的工序相比一個6少時的操作，關鍵因子更低)。

需要更高的監測頻率

相比寒冷區域的溫暖或室溫區域。

相比干燥、室溫區域的有水或水池的區域。

相比短時間敞開或封閉工序(取決于產品風險暴露時間)的開放性操作工序或開放式工廠生產線。

最終制劑步驟，純化，分裝，產品灌裝等。

一旦確定了每個控制區的監測頻率，就應當定期回顧。回顧可能發現房間狀態的變化從而需要改變監測頻率或改成這個房間內使用不同的取樣方式。比如回顧一年暑假后，部分房間的表面取樣結果高于空氣取樣結果，在這種情況下，微生物學家可能選擇改變監測頻率并更多地做表面取樣。基干這些數據，將更多地關注清潔消毒行為和頻率。

圖表2 關鍵因子的應用 環境關鍵因子 環境對最終產品的影響可能性 定義 監測頻率 1 非常可能 無后續處理的無菌灌裝。污染風險會帶來可預見的產品影響，因為污染物無法通過后續處理減少或去除 每日或每批 2 可能 最終配制區。適用于最終工序為滅菌級過濾器的區域 每周 3 有一定可能 產品直接或間接地暴露在環境中可能引起污染。也適用于室溫區域和高水分含量區域。 每兩周 4 不可能 適用于少或無開放式操作的低溫區 每月 5 很不可能 不直接暴露于環境中很不可能帶來可能影響產品污染。如果引入污染物有充分的后續控制和/或使用防腐劑可以很大程度上去除或明顯降低污染。 每三個月或每個季度 6 非常不可能 非受控區域或很少微生物污染可能的區域，如凍干機房。 每六個月或半年

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